TAF (tenofovir alafenamide, ранее — GS-7340) — пролекарство* тенофовира, разработано компанией Gilead. Относится к нуклеотидным ингибиторам обратной транскриптазы (NtRTI). Механизм действия GS-7340 такой же, как и у тенофовира, но в исследованиях было показано, что в сравнении с тенофовиром сопоставимая противовирусная активность обнаруживалась в 10 раз меньших дозах.

В 2004 году Gilead объявили[1], что сворачивают исследования GS-7340, т.к. «компания не считает, что профиль препарата не имеет значительных преимуществ». Однако в последние годы разработчик пересмотрел отношение к потенциалу S-7340.

Сегодня GS-7340 входит в состав двух перспективных разработок.

24 января 2012 года начата вторая фаза испытаний новой комбинации с фиксированными дозами, включающими кобицистат, эмтрицитабин, элвитегравир и GS-7340 [2].

Фактически дизайн препарата повторяет разработку Gilead «Quad» (кобицистат, эмтрицитабин, элвитегравир, тенофовир), но тенофовир заменен GS-7340.

В анонсированное двойное слепое рандомизированное исследование включено 150 пациентов. В течение 48 недель одна группа (n=100) будет получать один раз в день таблетку, содержащую 10 мг GS-7340, 150 мг кобицистата, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина; вторая группа (n=50) будет получать один раз в день комбинацию Quad (тенофовир 300 мг/ кобицистат 150 мг/ элвитегравир 150 мг / эмтрицитабин 200 мг).

В соответствии с требованиями FDA, первичной конечной точкой исследования является доля пациентов, достигшая вирусной нагрузки (ВН) менее 50 копий / мл к 24 неделе терапии. Вторичные конечные точки — доля пациентов с ВН менее 50 копий / мл к 48 неделе терапии, изменения ВН к 24 и 48 неделям, изменение уровня CD4+ клеток.

В 2012 году компания Gilead совместно с Tibotec Pharmaceuticals планирует начать испытания еще одного комбинированного препарата с фиксированными дозами, в состав которого входит GS-7340, дарунавир, эмтрицитабин и кобицистат[3].

В октябре 2012 года Gilead объявила о результатах II фазы исследований GS-7340 в составе комбинированного препарата GS-7340 / элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин.
Исследование II фазы показало, что режим на позволял эффективно достигать подавления репликации ВИЧ — первичной конечной точкой исследования являлось достижение неопределяемой вирусной нагрузки (уровня <50 копий/мл, процент пациентов) к 24 неделе терапии. Кроме того, исследуемый режим не показал статистически значимых различий в профиле безопасности по сравнению с компаратором.

В конце января 2013 года Gilead объявила о начале первой из двух запланированных клинических испытаний GS-7340 III фазы (Исследование 104). GS-7340 получил название TAF (tenofovir alafenamide), и в первой части III фазы испытаний препарат будет исследоваться в составе комбинированного лекарственного средства, включающего TAF 10 мг / элвитегравир 150 мг / кобицистат 150 мг / эмтрицитабин 200 по сравнению с новым комбинированным препаратом Стрибилд (элвитегравир 150 мг / кобицистат 150 мг / эмтрицитабин 200 мг / тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг). Начало второй части III фазы (Исследование 111) планируется на первый квартал 2013 года.

Исследования 104 и 111 являются рандомизированными, двойными-слепыми, 96-недельными клинических испытаний среди ВИЧ-инфицированных взрослых, ранее не получавших антиретровирусной терапии, с исходной вирусной нагрузкой ≥ 1000 копий/мл. В этих исследованиях будут рандомизированы (1:1) в общей сложности 840 пациентов: в первое группе (n = 420) пациенты будут получать один раз в день таблетку, содержащую TAF 10 мг / элвитегравир 150 мг / кобицистат 150 мг / эмтрицитабин 200 мг, а во второй группе (n = 420) — Стрибилд /Stribild.

В соответствии с требованиями FDA, первичной конечной точкой исследования будет достижение долей пациентов с вирусной нагрузкой <50 копий/мл к 48 неделе терапии. Вторичной конечной точкой является доля пациентов, достигших вирусной нагрузки <20 копий/мл и <200 копий/мл к 48 и к 96 неделям терапии.

В исследование будут включены пациенты с нарушениями функции почек, а именно пациенты со скоростью клубочковой фильтрации от 50 мл/мин до 90 мл/мин. У всех пациентов будет оценена минеральная плотность костной ткани до начала терапии и затем каждые 24 недели исследования (денситометрия DEXA).

Минеральная плотность костной ткани будет оцениваться для всех пациентов в начале и каждые 24 недели исследования. По окончании 96 недель участникам будет представлена возможность продолжить прием того препарата, который они получали в ходе исследования в ослепленном режиме. [4]

*пролекарство —химически модифицированная форма лекарственного средства, которая в биосредах в результате метаболических процессов превращается в само лекарственное средство.

1. «Gilead Discontinues Development of GS 9005 and GS 7340; Company Continues Commitment to Research Efforts in HIV» 21 октября 2004 года, пресс-релиз Gilead
2. «Gilead Initiates Phase 2 Clinical Trial Evaluating GS-7340, A Low-Dose Novel Prodrug of Tenofovir for the Treatment of HIV» 24 января 2012 года, пресс-релиз Gilead
3. «Gilead Sciences Finalizes Agreement with Tibotec Pharmaceuticals to Develop and Commercialize a Single-Tablet Regimen of Prezista(R) with Emtriva(R), GS 7340 and Cobicistat» 15 ноября 2011 года, пресс-релиз Gilead.
4. «Gilead Initiates Phase 3 Clinical Program for Tenofovir Alafenamide, a Novel Low-Dose Prodrug for the Treatment of HIV»24 января 2013 года, пресс-релиз Gilead.