Начинать или выжидать?

Не утихают дебаты на тему иммунологических критериев начала антиретровирусной терапии. На прошедшей в начале июля в Малайзии 7-ой Конференции IAS по патогенезу, лечению и профилактике Всемирная организация здравоохранения представила Руководство по использованию антиретровирусных препаратов для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции с новой рекомендацией по началу терапии — менее 500 CD4-клеток/мкл. Сегодня во многих странах национальные критерии еще не соответствуют данной рекомендации, в том числе и в Российской Федерации. Впрочем, единодушия в данном вопросе не наблюдается.

Там же, на IAS 2013, были представлены данные метаанализа, проведенного специалистами Глобальной группы по здравоохранению UCSF и отдела ВИЧ/СПИД ВОЗ. В систематическом обзоре была дана оценка рисков прогрессирования ВИЧ-инфекции у лиц, начинающих терапию при уровне CD4-клеток 350 и выше, и у пациентов с уровнем 200-394 клекток/мкл, а также рассмотрены исследования, касающиеся начала терапии при уровне выше 500 клеток.

В метаанализ было включено 13 обсервационных исследований раннего и отсроченного начала терапии. Во всех было показано снижение риска смерти для ранней терапии. Объединенное отношение рисков смерти (ОР, pooled RR) при раннем начале терапии было на 34% ниже и составило 0,66 (95% ДИ 0,55-0,79), с умеренной гетерогенностью (I2 = 46%). В одном РКИ обнаружено незначительное снижение риска (ОР = 0,77, 95% ДИ 0,34-1,75).

В четырех обсервационных исследованиях оценки риска развития СПИДа или смерти среди начинавших АРВТ при уровне CD4+ лимфоцитов выше или ниже 500 клеток/мкл не было обнаружено преимуществ в ранней терапии (ОР 0,94, 95% ДИ от 0,69 до 1,28). Но вот в пяти обсервационных исследованиях, где сравнивалось немедленное начало АРВТ с отсроченным до падения уровня CD4+ ниже 500 клеток, объединенное ОР смерти было на 22% ниже при стратегии test and treat (ОР 0,78, 95% ДИ от 0,57 до 1,06).

И все же очевидно, что, хотя смерть и является худшим, что может в принципе случиться при любом заболевании, не учитывать продолжительность жизни, качество жизни, а также влияние на эпидемический процесс никак нельзя. И споры не утихают… интересная дискуссия на тему начала терапии развернулась на страницах BMC Medicine.

Противники раннего начала апеллируют к текущей недостаточности доказательной базы выгод раннего начала. Важным аргументом данной позиции является то, что какие бы критерии начала терапии ни устанавливались, от них мало толку, тогда как подавляющая часть ВИЧ-инфицированных диагностируется даже в развитых странах поздно и начинает терапию еще позже, позже и пресловутого консенсусного критерия в 350 клеток.

В дискуссионной статье «Когда начинать АРВТ: необходимость доказательной базы для раннего начала терапии ВИЧ-инфекции» Йенс Лундгрен (университетский госпиталь Rigshospitalet, Копенгаген) с соавторами обращает внимание научного сообщества на то, что текущие особенности требуют концентраций ресурсов на профилактике и ранней диагностике, и при реальных подвижках в этом направлении критерий 350 клеток вполне достаточен. В статье подробно рассмотрены уязвимости ряда исследований раннего начала терапии, а также разночтения в трактовке результатов данных исследований. Например, авторы считают, что рекомендация с уровнем доказательности B-III DHHS о начале терапии при уровне выше 500 клеток не обоснована, и данная рекомендация соответствует уровню C-III. Отмечено то, что обновленные рекомендации ВОЗ не рассматривали критические оценки имеющихся на сегодня данных, как подтверждающих, так и не подтверждающих целесообразность начала терапии в отсутствие симптоматики и при уровне выше 350 клеток.

Авторы указывают на то, что раннее начало терапии сопряжено с рисками возникновения нейротоксичности, что может влиять на частоту депрессий и самоубийств, также их опасения вызывает нефротоксичность некоторых современных АРВ-препаратов, явления деминирализации костной ткани, сердечно-сосудистые риски. По мнению ученых, остается неясным, являются ли наши текущие знания о профилях неблагоприятных реакций всеобъемлющими и полными, и заявляют о необходимости рассматривать в первую очередь долгосрочные аспекты безопасности, накапливать данные об отсроченной токсичности, и лишь затем при наличии явных доказательств безопасности рассматривать потенциал раннего начала терапии.

Также авторы призывают делать ставку на индивидуальные особенности течения заболевания у конкретного пациента, например, скорость падения иммунного статуса, и принимать решение, исходя из динамики процесса, а не ориентируясь на догму «отсечки» в 500 клеток или любое иное число CD4+ лимфоцитов.

Однако некоторая драматизация ситуации с недостаточным уровнем знания от противников раннего начала терапии выглядит не очень убедительной, и в том числе на основании их же контрдоводов. Мы знаем, что раннее начало терапии — это относительно редкое явление даже в развитых странах, за 20 лет с начала применения антиретровирусных средств практически не изменились средние параметры иммунного статуса у начинающих терапию, и они были и остаются низкими, и, по всей видимости, нет оснований считать, что ситуация тут претерпит кардинальные изменения в обозримом будущем, во всяком случае на горизонте событий нет явных кандидатов на факторы, способные повлиять на это явление. И с учетом этого, именно повышение критериев в сторону более раннего начала может стать реальной предпосылкой для ускорения накопления этих данных, при том, что таковое повышение не затронет больше число пациентов, да, пусть мы достоверно и в деталях не уверенны в полной мере сегодня — это скорее хорошо или, возможно, плохо.

Ricardo Franco и Michael Saag из Университета штата Алабама в Бирмингеме там же на страницах BMC Medicine оппонируют со статьей «Когда начинать антиретровирусную терапию: так быстро, как это возможно». Основные тезисы сторонников раннего начала терапии можно сформулировать следующим образом: 1) сама биология ВИЧ, репликация вируса со скоростью от одного до десяти миллиардов копий в сутки, наводит на мысль, что подавлять репликацию следует незамедлительно; 2) остановка репликации ведет к снижению результирующего генерализованного воспалительного процесса, который связан с целым каскадом патологических изменений в организме и развитием ряда серьезных заболеваний; 3) современная терапия стала более эффективной и менее токсичной, чем ранее, и этим стоит пользоваться; 4) проведенные исследования весьма убедительно демонстрируют выгоды от начала терапии для любого уровня CD4+ лимфоцитов до 500 клеток/мкл, и ни одно исследование не продемонстрировало вред от начала терапии и при более высоком уровне иммунного статуса; 6) с недавних пор мы имеем твердые доказательства выгод от раннего старта лечения для общественного здравоохранения — лечение это еще и профилактика, помимо предполагаемых и доказанных индивидуальных выгод от раннего начала.

Эпиграфом к статье послужила цитата известного английского эпидемиолога Остина Бредфорд Хилла: «Все научные работы не являются исчерпывающими, будь то эксперименты или наблюдения. Любые научные изыскания будут опровергнуты или же, напротив, углублены. Неизбежность этого не дает нам право игнорировать имеющиеся знания, или же откладывать какие-либо действия».
В разделе о роли воспаления приводятся свежие данные Schouten и соавт., о том, что распространенность не связанных с ВИЧ заболеваний в возрастной группе 50-55 лет соответствует распространенности во всей популяции в возрастной группе более 65 лет. Авторы аргументируют тезис о том, что хроническое воспаление является важной движущей силой ВИЧ-инфекции в отношении заболеваемости и смертности.

Переносимость современной АРВТ иллюстрируется такими достижениями фармакологии: новые ингибиторы протеазы значительно сократили риски возникновения дислипидемий, инсулинорезистентности и непереносимости со стороны ЖКТ, а применение новых НИОТ практически не связано с рисками липодистрофии или митохондриальной токсичностью, что было и все еще остается серьезной проблемой для препаратов предыдущего поколения. Отмечается особое значение фиксированных комбинаций с приемом один раз в сутки. Изменения последнего десятилетия в фармакологии АРВ-средств авторы оценивают как «драматические», в хорошем смысле слова, естественно.

Приводится анализ ключевых масштабных исследований раннего начала терапии, в том числе, например, данные, полученные в Сан-Франциско, где доступ к терапии при любом ИС за относительно короткое время повысил общую вероятность достижения неопределяемой вирусной нагрузки в 6 раз. Также приводятся данные о том, что риски возникновения мутаций лекарственной устойчивости на 50% выше среди тех, кто начинает терапию при ИС менее 200 клеток, по сравнению с начавшими лечение до падения ИС ниже уровня 350 клеток/мкл.

Конечно, сторонники раннего начала приводят данные исследования HPTN 052, которое ввело новое понятие «терапия как профилактика» — АРВТ на 96% снижает риски передачи ВИЧ-инфекции.

«Секретное оружие победы» сторонников раннего начала терапии не является сегодня секретом — это исследование Strategic Timing of Anti-Retroviral Treatment (START). Хотя и данное исследование не даст ответы на все клинические вопросы, но потенциально оно способно поставить точку в этом споре.

Резюмируют авторы весьма сильным доводом: «Сегодня мы говорим о пожизненной терапии и просто с точки зрения здравого смысла, начнем ли мы лечение на уровне 732 клеток или 493, это не изменит того, что пациент будет находиться на терапии от 40 до 50 лет. Даже если допускать существование неизвестных сегодня долгосрочных негативных последствий, незначительная в данном масштабе отсрочка не имеет никакого значения. Выжидать нечего. Начинайте лечить ВИЧ-инфекцию рано.»


  • A. Anglemyer, G. Rutherford, P. Easterbrook и др. «Early initiation of antiretroviral therapy (ART) for individuals with HIV infection: a systematic review» 7th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Kuala Lumpur, 2013. TUPE302.
  • Lundgren JD, Babiker AG, Gordin FM, Borges ÁH, Neaton JD. «When to start antiretroviral therapy: the need for an evidence base during early HIV infection» BMC Med. 2013 Jun 14;11:148.
  • Franco RA, Saag MS. «When to start antiretroviral therapy: as soon as possible» BMC Med. 2013 Jun 14;11:147.

Спасибо за интересную статью. По-моему, забыли упомянуть весьма важное обстоятельство: довольно приличное кол-во пациентов не достигают удовлетворительного иммунологического ответа на АРТ. Иными словами, если начинаешь терапию со сниженного ИС, то имеется существенная вероятность, что условно-нормальных значений (500-700 клеток) иммуного статуса так никогда и не достигнешь. К тому же не все СД4-лимфоциты "одинаково полезны": есть иммунокомпетентные лимфоциты, а есть наивные. Так что вполне логично вообще не доспускать гибели собственных СД4 и начинать АРТ как можно раньше.

Написал(а) Vassy 29.08.2013 - 11:13 в теме Начинать или выжидать?
pdврач, редактор

Да, кстати, и не только это обстоятельство, с обоих сторон можно привести довольно много доводов, с разной степенью аргументации и значения, но это все же скорее обзор, соответственно…

Написал(а) pd 29.08.2013 - 16:51 в теме Начинать или выжидать?