Средство от ВИЧ: какие клинические исследования мы ожидаем в ближайшем будущем? (AIDS, апрель 2011)

Комбинированная антиретровирусная терапия (АРВТ) позволила существенно снизить заболеваемость СПИД и смертность, однако, ВИЧ все еще не излечим. Все еще не найдено решения для достижения длительного контроля над ВИЧ в отсутствии АРВТ, и нет способа позволяющего произвести эрадикацию вируса — полностью устранить все инфицированные клетки из организма человека. Основным препятствием на пути решения данной проблемы является наличие скрытых резервуаров со «спящим» вирусом в долгоживущих CD4 T-клетках.
Несколько рандомизированных исследований показали, что интенсифицированная АРВТ может влиять на скрытые резервуары. Исследуются подходы, заключающиеся в очень раннем начале АРВТ в комбинации с (см. например, препараты золота, прим. переводчика), что потенциально может драматически воздействовать на резервуары ВИЧ.

Некоторые существующие препараты показывают обнадеживающие результаты в исследованиях in vitro, такие как ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC), используемые ныне для терапии онкологических заболеваний; ингибиторы метилирования ДНК; такие цитокины, как IL-7; активаторы транскрипционного фактора каппа В (NF-kB), например простратин.

Другая стратегия заключается в поисков средств воздействии методами генной терапии на экспрессию белка CCR5, что позволило бы сделать клетки устойчивыми к ВИЧ.

Ниже мы приводим перевод табличного материала из статьи S.R.Lewin и C.Rouzioux, опубликованной в апрельском журнале AIDS*.

Таблица 1. Известные методы количественного анализа ВИЧ на различных стадиях жизненного цикла вируса у лиц получающих АРВТ

Объект Цель Преимущества Недостатки Ссылки
Вирусная РНК на миллион клеток (IUPM) Позволяет измерить количество клеток, продуцирующих вирус Золотой стандарт для оценки числа латентных «спящих» CD4+ Т-лимфоцитов Трудоемкая технология
Необходимость большого объема крови для исследований
Не может быть использовано для исследования тканей
[41,54]
Вирусная ДНК (вДНК) Измеряет число провируса Показатель числа латентных CD4+ T лимфоцитовМожет быть выполнено на небольшом объеме замороженных тканей Не позволяет разделить способных к репликации и не способных
Трудоемкая технология
Не стандартизированная технологияСложности с воспроизводимостью результатов в разных лабораториях
[39,56-58]
Кольцевые формы провирусной ДНК (2-LTR) Измерение побочного продукта интеграции ВИЧ Маркер репликацииМожет быть выполнено на небольшом объеме замороженных тканей Нет данных о воспроизводимости результатов в различных лабораториях [59,60,73]
Общее число вДНК Измерение не интегрированной, интегрированной линейной ДНК и 2-LTR последовательностей Высокая корреляция с объемом интегрированной вирусной ДНК
Может быть выполнено на небольшом объеме замороженной крови или тканей
Определены международные стандарты исследования
Результатом будет являться количественный анализ как способных, так и не способных к репликации вирусов [52,71,72,127,128]
Клеточная РНК со множественными сплайс-вариантами (MS-RNA) и с несплайсированной РНК (US-RNA) Измерение уровня транскрипции ВИЧ в активных клетках и в «резервуарах» Показательно у пациентов, получающих комбинированную терапию, в отношении оценки числа инфицированных остаточных клеток, продуцирующих вирус
Может применяться для оценки изменения уровня транскрипции в рамках применения стратегии активации
Небольшое количество опубликованных исследований
Нет данных о воспроизводимости результатов в различных лабораториях
[66-69]
Обнаружение единичных копий РНК (SCA) Ультрачувствительный количественный метод определения вирусной РНК, при уровнях ниже определимых обычными методами анализа вирусной РНК Высокая скорость проведенияТехнически несложный метод, один цикл ПЦР
Не требуется изоляция клеточных культур
Необходимость большого объема плазмы крови для исследований
Нет данных о воспроизводимости результатов в различных лабораториях
Не известна ценность для оценки низкоуровневой виремии, вирусной персистенции и вирусной отдачи (rebound)
[62-65]
LTR — длинные концевые повторы;
MS-RNA — multiply spliced RNA;
SCA — single copy assay;
US-RNA, unspliced RNA

Таблица 2. Стратегические подходы в отношении эрадикации ВИЧ в т.н. «скрытых резервуарах» у лиц, получающих АРВТ

Подход Стратегия достижения Механизм действия Результаты Литература
Снижении вирусной репликации Интенсификация терапии Отсутствие эффекта на резидуальный уровень вДНК и РНК в плазме. Имеются данные о резидуальной виремии у некоторой части пациентов [73-79]
Ранняя терапия в острый период Снижение и уровня вДНК и числа клеток с РНК ВИЧ [54,67,81,82]
Элиминация латентных инфицированных клеток Активация репликации
«спящих» вирусов
Активация JAK-STAT-сигнальной трансдукции, например IL-7 Связь «всплесков» вирусной нагрузки (viral blips) с IL-7, четкие данные отсутствуют [86-89]
Активация транскрипционного фактора каппа В (NF-kB), например простратин; TNF-альфа Имеются только исследования in vitro [90]
Воздействие на хроматин, например ингибиторами деацетилазы гистонов (HDAC) и ингибиторами метилиирования ДНК Отсутствие эффектов вальпроатов in vivo. Усиление ингибирующих эффектов гистон-деацетилазной (HDAC) активности только in vitro
Ингибирование метилирования ДНК только in vitro
[90,96-101,108]
Комбинация подходов, упомянутых выше Имеются только исследования in vitro [90,108-110]
Усиление иммунитета Вакцинотерапия Стимуляция CD4+ и CD8+ T лимфоцитов Отсутствие воздействия на ребаунд-эффект [84,111,112]
Стимуляция нейтрализующих антител Некоторые результаты с SIV-инфицированными макаками [113]
Создание резистентных к ВИЧ клеток Трансплантация Пересадка костного мозга с гомозиготной мутацией Не обнаружено ВИЧ спустя 45 месяцев после прекращения АРВТ [16,17]
Генная терапия Использование нуклеазы, связанной с т. н. цинковыми пальцами для снижения экспрессии гена CCR5 Снижение репликации в опытах на мышах. Положительные результаты у людей. Эффективность не изучена. [114,115]
РНК-ориентированная генная терапия снижения экспрессии гена CCR5 Положительные результаты генной терапии у людей. Эффективность не изучена. [116]

* Lewin SR, Rouzioux C «HIV cure and eradication: how will we get from the laboratory to effective clinical trials?» AIDS. 2011 Apr 24;25(7):885-97.


Специалисты могут получить для ознакомления полный текст оригинальной статьи, отправив заявку в свободной форме на [email protected]

Последнее обновление: 03.05.2011