• Сложности соблюдения режима терапии

Снижение приверженности может быть связано с большим числом таблеток при одновременном приёме противотуберкулёзной и антиретровирусной терапий, более тяжёлыми побочными эффектами.

• Парадоксальная реакция

После начала противотуберкулезной терапии у пациентов, ранее получающих АРВТ, наблюдаются парадоксальные реакции (увеличение лимфоузлов, появление лихорадки или нарастание инфильтратов в легких). Частота этих реакций у пациентов, получающих АРВТ к началу противотуберкулезной терапии, в 5 раз выше, чем у пациентов, не получающих АРВТ¹. Вероятно, это обусловлено усилением на фоне АРВТ иммунного ответа, опосредованного T-хелперами и направленного против антигенов МБТ².

• Демаскированный туберкулез и воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС)

«Демаскированный» туберкулез — это прогрессирование не диагностированного туберкулеза с началом АРВТ. В связи с восстановлением способности организма к адекватному иммунному ответу в первые несколько месяцев АРВТ, происходит развитие туберкулёзного процесса. Для профилактики этой ситуации рекомендовано скрининговое обследование пациентов, начинающих прием АРВТ на фоне выраженного иммунодефицита. Скрининг на наличие субклинически текущего туберкулеза должен включать микроскопию и посевы биологических жидкостей независимо от наличия клинических симптомов.

Развитие воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС) возможно в случае назначения АРВТ пациентам, получающим противотуберкулёзную терапию и имеющим выраженную иммуносупрессию. В этом случае развивается клиническое ухудшение туберкулеза после начала АРВТ даже на фоне противотуберкулезной терапии, т.к. восстановление иммунной системы приводит к нарушению регуляции специфического иммунного ответа. Нарастание клинических симптомов туберкулеза главным образом связано с присоединением выраженного воспалительного компонента³. ВСВИС развивается у 25-60% пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первые три месяца приема антиретровирусных препаратов⁴. Риск появления клинических проявлений этого синдрома, сроки его появления и тяжесть связаны с быстрым вирусологическим и иммунологическим ответами на АРВТ, уровнем микобактериальных антигенов, интенсивностью и качеством ответной воспалительной реакции. Диагноз ВСВИС может быть выставлен пациентам с выраженной иммуносупрессией, начавшим АРВТ на фоне противотуберкулёзной терапии при наличии классических признаков туберкулеза – лихорадки, лимфаденопатии, неврологических симптомов, легочных инфильтратов⁵.

Несмотря на то, что ВСВИС может приводить к парадоксальному ухудшению состояния, диагноз туберкулеза не должен быть препятствием для назначения АРВТ пациентам с поздними стадиями ВИЧ-инфекции. Многие исследования демонстрируют улучшение показателей выживаемости при назначении АРВТ, не дожидаясь окончания противотуберкулезной терапии пациентам с уровнем CD4-лимфоцитов менее 500⁶ и менее 200 в 1 мкл^7,8. Однако в этих исследованиях речь не идёт об одновременном начале ПТТ и АРВТ. Например, в самом недавнем крупном рандомизированном исследовании средний срок инициации АРВТ после начала ПТТ составлял 70 дней.

Сохраняют актуальность рекомендации ВОЗ об отсроченном начале АРВТ при сочетании ВИЧ-инфекции и туберкулёза⁹.

• Взаимодействие антиретровирусных и противотуберкулёзных препаратов

Основная проблема лекарственных взаимодействий заключается в том, что рифампицин и ингибиторы протеазы метаболизируются изоферментом 3A системы цитохрома P450, поэтому их одновременное применение приводит к невозможности прогнозирования сывороточных уровней препаратов. В связи с этим применение рифампицина совместно с ингибиорами протеазы не рекомендовано, исключение составляет саквинавир/ритоновир и лопинавир, усиленный дополнительной дозой ритонавира¹⁰. Эта проблема решается назначением комбинации двух НИОТ с эфавирензом или комбинации трех НИОТ. В некоторых случаях рифампицин может быть заменён на рифабутин, который в меньшей степени индуцирует изофермент 3A системы цитохрома P450. Данные о применении рифампина одновременно с другими классами антиретровирусными препаратами пока скудны. По данным компании-производителя ралтегравира, наблюдается снижение его сывороточных уровней при одновременном приёме с рифампицином, в связи с индукцией рифампицином изофермента 1A1 системы уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераз. Не отмечено значимых лекарственных взаимодействий рифампина с тенофовиром и энфувиртидом^11,12. Ограничение использования ингибиторов протеаз и недостаточность данных о лекарственных взаимодействиях ингибиторов интегразы, ингибиторов слияния и блокаторов корецепторов с противотуберкулёзными препаратами значительно осложняют индивидуализацию схемы АРВТ.

• Суммирование побочных эффектов препаратов

Наиболее частым является усиление гепатотоксичности. Кроме того, значительные сложности могут возникнуть при выявлении препарата, вызвавшего побочный эффект. Например, появление сыпи может быть связано с приёмом эфавиренза, а также рифампицина, изониазида и пиразинамида. Периферическая нейропатия может быть побочным действием изониазида, а также ставудина и диданозина.

1. Breen RA, Smith CJ, Cropley I, et al. Does immune reconstitution syndrome promote active tuberculosis in patients receiving highly active antiretroviral therapy? AIDS 2005; 19: 1201-1206.
2. Bourgarit A, Crcelain G, Martinez V, et al. Explosion of a tuberculin-specific TH1 immuneresponse induces immune restoration syndrome in tuberculosis and HIV-coinfected patients. AIDS 2006; 20: F1-F7.
3. Lawn SD, Wilkinson RJ, Lipman MC, Wood R. Immune reconstitution and «unmasking» of tuberculosis during antiretroviral therapy. Am J Respir Crit Care Med 2008, 177: 680-685.
4. Lawn SD, Bekker LG, Wood R. How effective does HAART restore immune responses to Mycobacterium tuberculosis? Implications for tuberculosis control. AIDS 2005; 19: 1113-1124.
5. Meintjes G, Lawn SD, Scano F, et al.Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource-limited settings. Lancet Infect Dis 2008, 8: 516-523.
6. Salim S. Abdool Karim et al. Timing of Initiation of Antiretroviral Drugs during Tuberculosis Therapy. N Engl J Med 2010; 362: 697-706.
7. Schiffer JT, Sterling TR. Timing of antiretroviral therapy initiation in tuberculosis patients with AIDS: a decision analysis. J AIDS 2007, 44: 229-234.
8. Velasco M, Castilla V, Sanz J, et al. Effect of simultaneous use of highly active antiretroviral therapy on survival of HIV patients with tuberculosis. J AIDS 2009, 50: 148-152.
9. Лечение и помощь при ВИЧ/СПИДе. Клинические протоколы для Европейского региона ВОЗ. 2007.
10. OARAC 2008: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. November 3, 2008; 1-139.
11. Boyd MA, Zhang X, Dorr A, et al. Lack of enzyme-inducing effect of rifampicin on the pharmacokinetics of enfuvirtide. J Clin Pharmacol 2003, 43: 1382-1391.
12. Droste JA, Verweij-van Wissen CP, Kearney BP, et al. Pharmacokinetic study of tenofovir disoproxil fumarate combined with rifampin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49: 680-684.