Исследование фенотипической и генотипической динамики ВИЧ-1 по мутациям гена интегразы на фоне лечения ралтегровиром: детальный анализ с использованием сверхглубокого пиросеквенирования-454

J Infect Dis. 11 January 2012; 205(4):557-67..
Armenia D, Vandenbroucke I, Fabeni L. и др.

Предпосылки исследования: динамика возникновения штаммов вируса, устойчивых к ральтегравиру и ее взаимосвязь с вирусологическим ответом изучалась у 23 ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию спасения, включавшую ралтегравир.

Методы исследования: образцы плазмы, полученные на входе в исследование и в момент установления неэффективности ралтегравира, анализировались при помощи популяционного секвенирование гена интегразы и при помощи сверхглубокого пиросеквенирование-454 (СГПС). Все мутации гена интегразы, зарегистрированные в выборке с частотой в 1% и более принимались для дальнейшего СГПС анализа, как достаточно надежные. Кроме того, осуществлялось тестирование на резистентность филогенетическим и фенотипическим способами.

Результаты: на входе в исследование первичных мутаций резистентности обнаружено не было, ни популяционным, ни СГПС методом. Из вторичных мутаций изредка встречались варианты T97A-V151I-G163R, однако их выявление не было статистически взаимосвязано ни с вирусологическим ответом на 24-й неделе, ни с тем, какие из резистентных штаммов преобладали на момент выявления вирусологической неудачи. В анализе СГПС было выявлено, что не все устойчивые варианты, появляющиеся во время лечения, развивались в крупные популяции на момент установления вирусологической неудачи. Лишь отдельные последовательности формирования устойчивости (Y143R-Q148H/R-N155H), взаимосвязаные с повышением репликативного потенциала и с формированием фенотипической резистентности, были отобраны как успешные в ходе эволюции вируса в данном исследовании.

Заключение: устойчивость к ралтегравиру среди пациентов, ранее не получавших ингибиторов интегразы на сегодняшний день является редким явлением. Но в дальнейшем ситуация может измениться из-за широкого использования этих препаратов. В нашем исследовании путь формирования устойчивости, приводившей к вирусологической неудаче, не был связан с исходными мутациями. Это позволяет предположить, что эволюционные процессы и стохастическая селекция являются основой формирования устойчивости к ингибиторам интегразы. При этом репликативный потенциал и устойчивость к препаратам являются ведущими факторами отбора на поздних этапах эволюции устойчивых квазивидов вируса.

Редактор раздела Дамир Бикмухаметов, перевод — Илья Антипин и Дамир Бикмухаметов.
PubMed® и логотип — зарегистрированный торговый знак National Library of Medicine