Ингибиторы интегразы (ИИ) были разработаны для того, чтоб предотвращать необратимое встраивание вирусной ДНК, полученной в результате обратной транскрипции, в генетический материал клетки-хозяина, встраивание, которое осуществляет фермент интеграза ВИЧ-1. Способность ИИ эффективно подавлять размножение вируса была доказана как in vitro, так и в клинической практике. К сожалению, ИИ первого поколения имеют сравнительно низкий барьер для развития резистентности, что позволяет вирусу ускользать из-под давления этих мощных препаратов известными генетическими маршрутами.

Считается, что препараты ИИ второго поколения, например долутегравир (DTG, S/GSK1349572) имеют более высокий барьер для развития резистентности, и, до настоящего времени не было описано мутаций, обеспечивающих резистентность к этому препарату. В связи с этим, мы осуществили ряд экспериментов in vitro для искусственной селекции вирусов, устойчивых к DTG. Используя вирусы подтипов B, C и A/G мы выявили, что наиболее частой мутацией резистентсности была мутация R263K. Дальнейший анализ методом направленного мутагенеза показал, что R263K обеспечивает лишь умеренную устойчивость к DTG. При этом интеграция вируса в клеточной культуре (в отсутствие препарата – прим.перев.) снижается, а обратная транскрипция не нарушается. Бесклеточные биохимические исследования очищенной интегразы, содержащей R263K подтвердили отсутствие выраженной устойчивости к DTG. Модифицированный фермент (в отсутствие препарата – прим. перев.) показал лишь умеренно сниженную активность 3’-процессинга и транспортной активности в сравнении с диким типом вируса.

Структурное моделирование и детальное исследование процесса связывания интегразы с ДНК показали, что мутация R263K нарушает взаимодействие ДНК — фермент.