Клинические исследования: вопросы этики

В июльском номере PLoS Medicine опубликовано исследование рисков и выгод для ВИЧ-инфицированных пациентов, участвующих в клинических испытаниях новых препаратов и режимов терапии. Австралийские и британские ученые обращают внимание на несоответствие дизайна многих клинических исследований интересам участвующих в них пациентов, на недостаточный уровень информирования пациентов о возможных рисках, связанных с участием в клинических исследованиях. Общую текущую ситуацию по широкому спектру исследований авторы характеризуют как несоответствие принципам Хельсинской декларации, предусматривающей перевес преимуществ над рисками для участников клинических исследований.

Следствием высокой эффективности современной антиретровирусной терапии стало увеличение числа испытаний с участием опытных пациентов с полным вирусологическим контролем ВИЧ-инфекции. Проанализировав зарегистрированные клинические исследования, связанные со сменой режима терапии или с переходом на упрощенные режимы терапии, было обнаружено, что в 46% (n=44, СlinicalTrials.gov) случаев исследуемые режимы по показателям вирусологической эффективности не превосходили режимы сравнения. В исследованиях со сменой или упрощением терапии, где конечные точки не были связаны с вирусологической эффективностью (n=52, СlinicalTrials.gov), чаще всего изучалась фармакокинетика (n=11), параметры липидного обмена (n=7), сердечно-сосудистая система (n=6) или липоатрофия (n=5). Ни одно исследование, связанное с сердечно-сосудистой системой, не включало пациентов с повышенными кардиальными рисками, тогда как в исследования липоатрофии были включены пациенты с той или иной выраженностью липоатрофии.

Другими словами, существенная часть участников клинических исследований лишь подвергается различным рискам, связанным с новыми режимами. При том, что чуть ли не в половине случаев вирусологическая эффективность новых режимов не имеет значительных преимуществ, такие параметры как качество жизни, различные аспекты токсичности препаратов, удобство приема… — остаются «за кадром», несмотря на свою значимость.
Имеется определённый ряд преимуществ и недостатков для пациентов при переходе на новые или упрощенные режимы терапии. Потенциальные преимущества в первую очередь касаются снижения токсичности, снижения количества принимаемых таблеток или стоимости терапии. Ключевым потенциальным недостатком является уход от эффективной и хорошо переносимой схемы терапии, что может иметь существенное снижение с учетом уменьшения числа препаратов, находящихся на различных стадиях разработки.

Смена или упрощение режима у пациентов с достаточной вирусологической эффективностью

Терапевтические аспекты Потенциальные преимущества смены или упрощения режима Потенциальные недостатки смены или упрощения режима
Эффективность Большая эффективность препарата может повысить уровень ответа Потеря вирусологического контроля
Уменьшение количества таблеток Снижение числа приемов, общего количества таблеток в день или ограничений, связанных с приемом пищи (повышение качества жизни) Увеличение числа приема препарата или количества таблеток
Токсичность Предотвращение или снижение выраженности токсичности Токсичность новых препаратов может превышать токсичность текущих (долгосрочные эффекты новых препаратов всегда менее изучены)
Токсические эффекты могут быть необратимыми
Переход на новый режим может оказаться менее эффективным, чем изученные методы, например — статины при гиперхолистеринемии, отказ от курения для кардиоваскулярных рисков
Лекарственные взаимодействия Предотвращение или снижение выраженности лекарственных взаимодействий Новые непредвиденные взаимодействия
Сопутствующие заболевания Предотвращение или снижение выраженности сопутствующих заболеваний Побочные эффекты, например — ухудшение липидного профиля у пациентов с кардиоваскулярной болезнью
Беременность Снижение токсичности для матери и плода Новая токсичность для матери и плода
Затраты Снижение затрат на одного пациента или повышение уровня доступа при тех же затратах системы здравоохранения Повышение уровня затрат из-за явлений вирусологической неудачи или повышения уровня токсичности терапии
Возможное изменение цен после выхода на рынки
Конфиденциальность Повышение конфиденциальности в коллективах из-за отсутствия необходимости хранения препаратов или необходимости приема в рабочие часы
Терапевтические аспекты Включение в терапию по причине снижения озабоченности эффективностью принимаемой схемы терапии Сужение диапазона терапевтических решений в будущем — количество безопасных схем терапии и скорость появления новых препаратов существенно ограничены
Аптечная сеть Снижение затрат Увеличение рисков ошибок в приеме и дозировках
Риски ошибок в выписке препаратов
Риски неблагоприятных межлекарственных взаимодействий и суммирования токсических эффектов

A.Carr, J.Hoy, A.Pozniak «The Ethics of Switch/Simplify in Antiretroviral Trials: Non-Inferior or Just Inferior?», Таблица 1. Перевод arvt.ru.

Авторы статьи настаивают на необходимости изменений в сложившейся практике информирования пациентов: «Недостаточно просто заявить о том, что возможно будут отсутствовать выгоды для пациента от участия в исследовании. Форма информированного согласия должна быть более прозрачной и включать непосредственное перечисление рисков и выгод…» .

Исследователи призывают этические комитеты одобрять лишь исследования, где демонстрация сравнимой вирусологической эффективности не является единственной целью. Этические комитеты, как пишут в статье, должны одобрять проведение исследований, только если эксперты убеждены, что потенциальные выгоды являются ожидаемыми для всех участников исследования, при условии, что участники исследования не подвергаются явному риску возникновения вирусологической неудачи. «Подобные исследования должны прицельно демонстрировать клинически значимый потенциал для целевой группы пациентов, например, лабораторные изменения не как таковые, а непосредственно в контексте проблем групп с высокой чувствительностью к токсическим эффектам. Дизайн исследований должен быть двойным слепым с субъективными конечными точками. Крупным исследованиям токсичности препаратов обязательно должны предшествовать небольшие пилотные исследования для доказательства жизнеспособности проверяемой концепции. Вирусологический потенциал следует преимущественно оценивать в группах наивных пациентов, а не в исследованиях смены режима терапии у опытных пациентов».

Во многом нельзя не согласиться с авторами работы, опубликованной в PLoS, особенно c поправками на то, что речь здесь идет преимущественно о странах с высоким уровнем доходов, и многие негативные аспекты исследований в прочих странах, в том числе в Российской Федерации, здесь не рассматривались вовсе. Клинические исследования преследующие прежде всего интересы фармкомпаний не имеют право на существование.


Выдержки из Хельсинкской декларации этических принципов 2008 года:
8. Большинство вмешательств в медицинской практике и в медицинских исследованиях связано с рисками и неудобствами.
18. Любому медицинскому научному исследованию с участием человека в качестве субъекта должна предшествовать тщательная оценка предсказуемых рисков и неудобств для субъектов и сообществ, задействованных в исследовании, в сравнении с ожидаемой пользой как для них, так и для других лиц и сообществ, подверженных исследуемой болезни.
20. Врачи должны воздерживаться от участия в научных исследованиях с участием людей, если они не уверены в том, что возможные риски были адекватно оценены и могут в достаточной степени контролироваться. Врачи должны прекратить любое исследование, если выявлено, что риски превышают потенциальную пользу, или если имеется убедительное доказательство положительного и благоприятного результата.
21. Медицинское исследование с участием человека в качестве субъекта должно проводиться только тогда, когда важность цели превышает известные риски и неудобства для субъекта.
24. В медицинском исследовании с участием человека в качестве субъекта каждый потенциальный участник должен быть соответствующим образом информирован о целях, методах, источниках финансирования, любых возможных конфликтах интересов, принадлежности исследователя к учреждению, ожидаемой пользе, потенциальных рисках исследования и неудобствах, которые могут возникнуть при участии в исследовании, а также о любых других релевантных аспектах исследования. Потенциальный субъект исследования должен быть информирован о своем праве воздержаться от участия в исследовании и праве отозвать свое согласие на участие в любой момент без каких-либо негативных последствий. …
…при проведении медицинских исследований, совмещенных с оказанием медицинской помощи
32. Польза, риски, неудобства и эффективность нового вмешательства должны испытываться в сравнении с лучшими используемыми на текущий момент доказанными вмешательствами …