Кто виноват в сложных отношениях атазанавира и телапревира?
В 2011 году в США были одобрены для медицинского применения два новых препарата для терапии ВГС, впервые за 20 лет истории лечения ВГС пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином. Это ингибиторы протеазы ВГС боцепревир и телапревир, оба препарата уже зарегистрированы в РФ, телапревир — в конце 2012 года под торговым наименованием «Инсиво», а боцепревир — в мае 2013 года под брендом «Виктрелис».
Телапревир, как и боцепревир, имеет ряд ограничений по применению на фоне антиретровирусной терапии — значимые межлекарственные взаимодействия наблюдаются при совместном назначении с дарунавиром, фосампренаввиром, эфавирензем и тенофовиром, а также в ряде других случаев. С другой стороны, ко-инфекция вирусным гепатитом С среди ВИЧ-инфицированных имеет высокую распространенность, и новые эффективные и низкотоксичные режимы терапии чрезвычайно актуальны для данной группы пациентов. Однако основная масса новых препаратов и режимов терапии вирусного гепатита С (ВГС) находится на тех или иных стадиях клинических испытаний, и ожидать могут себе позволить далеко не все, и во многих случаях терапия ВГС должна быть назначена на фоне текущей АРВТ.
В ноябре журнал Clinical Infectious Diseases публикует результаты исследования двунаправленного межлекарственного взаимодействия телапревира и режима терапии ВИЧ-инфекции на базе усиленного ритонавиром атазанавира, которые, по всей видимости, могут иметь большое клиническое значение для ко-инфицированных лиц ВИЧ и ВГС, получающих терапию на базе атазанавира.
Атазанавир сегодня является единственным ингибитором протеазы ВИЧ, который допускает комбинирование с телапревиром. Телапревир метаболизируется при помощи цитохрома системы P450 3A4 (CYP3A4), так же, как и ингибиторы протеазы ВИЧ. Важно и то, что существует сильная рекомендация не применять не усиленный атазанавир без ритонавира, и группа испанских ученых попыталась определить роль «бустера» в данных взаимодействиях.
В группе из 14 человек, ко-инфицированных ВИЧ и ВГС, получавших одновременно АРВ-терапию и лечение по поводу гепатита С (1125 мг TVR + PEG-IFN/ribavirin), были измерены плазменные концентрации атазанавира и телапревира, а затем усиленный атазанавир (300 мг / 100 мг один раз в сутки) был заменен на не усиленный дважды в сутки в дозе 200 мг.
Уровни телапревира и атазанавира измерялись с помощью жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. После отмены ритонавира AUC0-12 (площадь под кривой концентрация-время), максимальная концентрация (Сmax), и минимальная концентрация (Сmin) телапревира увеличились на 19% (7% -30%), 12% (0,9% -29%), и 18% (2% -34%) соответственно, без каких-либо изменений в периоде полувыведения TVR. AUC0-12, Сmax и Cmin атазанавира соответственно увеличились на 39% (13% -66%), 19% (8% -59%) и 48% (1% -96%), при значительном укорочении периода полувыведения (22,6 часов против 10,4 часа).
Испанские исследователи пришли к выводу, что за неблагоприятные взаимодействия между атазанавиром и телапревиром «несет ответственность» фармакокинетический усилитель атазанавира — ритонавир. Уход на время терапии ВГС на базе телапревира от усиления атазанавира ритонавиром, с одновременным увеличением дозы атазанавира, должен позволить существенно снизить неблагоприятные двунаправленные взаимодействия, а значит и увеличить шансы на успех лечения ВГС.