Ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC) довольно давно попали в поле зрения исследователей ВИЧ-инфекции из-за их возможного потенциала запускать репликацию ВИЧ в клетках-резервуарах. На июльской конференции в Мельбурне AIDS 2014 Ole Schmeltz Søgaard, (Aarhus University Hospital, Дания) представил данные пилотного исследования ромидепсина при ВИЧ-инфекции у людей.

Ромидепсин (торговое наименование Istodax) получен из бактерий Chromobacterium violaceum и является ингибитором HDAC. В настоящее время данный препарат применяется при терапии Т-клеточной лимфомы кожи и других T-клеточных лимфом.

Гистондеацетилазы вызывают гипоацетилирование, а гипоацетилирование приводит к уменьшению промежутка между нуклеосомой и намотанной на неё ДНК. Более плотная упаковка ДНК уменьшает её доступность для транскрипционных факторов, что приводит к транскрипционной репрессии. Ингибиторы гистондеацетилаз обращают вспять гипоацетилирование, что ведет к экспрессии провирусной ДНК и запускает производство вируса в клетках, содержащих, но не продуцирующих ВИЧ, в таких клетках, где генетически материал ВИЧ находился в неактивном состоянии.

Предшествующие исследования in vitro показали, что ромидепсин является мощным активатором Т-клеток. В исследование на людях было включено шесть пациентов с ВИЧ — пять мужчин и одна женщина. Участники находились на АРВТ довольно длительное время (медиана продолжительности терапии 9,5 лет), и все имели неопределяемую (менее 50 копий/мл) вирусную нагрузку не менее, чем один год до начала исследования, а медиана уровня CD4-лимфоцитов в группе составляла 760 клеток/мкл.

Все участники получил три инъекции ромидепсина с интервалом в одну неделю в дозе 5мг/м² поверхности тела.

У всех участников значительно вырос уровень клеточно-ассоциированной РНК ВИЧ, также увеличилось содержание РНК ВИЧ в плазме крови, несмотря на продолжающуюся антиретровирусную терапию. Эффективность воздействия увеличивалась с каждой инъекцией и медленно затухала после окончания воздействия, демонстрируя активность в последующие три недели после курса.

Однако, несмотря на явную активацию Т-клеток и усиление репликации ВИЧ, размер резервуара ДНК ВИЧ в CD4-клетках статистически значимо не менялся — у одних пациентов он увеличивался, а у одного уменьшился на 80%.

С одной стороны, было продемонстрировано, что ингибиторы HDAC могут безопасно увеличивать репликацию ВИЧ в клетках-резервуарах, обнаруживая их для иммунной системы, с другой стороны, исследование не внесло ясности в вопрос о том, что же происходит с резервуарами вообще, и происходит ли. Безусловно, на результаты накладывали свои ограничения очень малые размеры исследуемой группы.

Исследователи сообщили, что планируется изучить комбинацию ромедеспина и экспериментальной вакцины Vacc-4x. Остается надеяться на то, что в будущих исследованиях ученые все же нащупают точку приложения для ингибиторов гистондеацетилаз и научатся уничтожать резервуары ВИЧ в организме человека.

• O.S. Søgaard, M.E. Graversen1, S. Leth и др. «The HDAC inhibitor romidepsin is safe and effectively reverses HIV-1 latency in vivo as measured by standard clinical assays» 20th International AIDS Conference, Melbourne, 2014. TUAA0106LB.