Еще в 1994 году была изучена небольшая часть интегразы ВИЧ, одного из ключевых вирусных ферментов, который обеспечивает интеграцию ДНК вируса в хромосому клетки-хозяина. Дальнейшие исследования позволили понять структуру других фрагментов интегразы, а в 2007 году на рынок вышел и первый ингибитор интегразы ВИЧ – ралтегравир, затем элвитегравир, долутегравир, на подходе каботегравир, но детального понимания того, как это работает все еще не было, до недавнего времени.

Интеграза ретровируса – это лишь часть сложного «устройства», которое называют интасома, этот комплекс можно образно сравнить со шприцем, который вводит генетический материал вируса в хромосому клетки-хозяина, где интегразу можно сравнить с иглой. Интасомы некоторых ретровирусов были изучены детально, но вот структура интасомы ВИЧ ученым все никак не давалась.

Группа ученых из Salk Institute (Калифорния) смогли применить уникальную технологию подготовки образца, одночастичную криоэлектронную микроскопию и молекулярное моделирование и получить структуру интасомы ВИЧ, более того – получить инструмент динамического изучения этой структуры с разрешением всего 4 ангстрема.

Модель интасомы ВИЧ. Фото: Dario Passos and Jamie Simon/Salk Institute.

С удивлением ученые обнаружили, что структура интасома ВИЧ значительно сложнее, чем интасомы других ретровирусов, которые удалось изучить ранее. Один из исследователей Dmitry Lyumkis сравнил интасому ВИЧ с роскошным лимузином, тогда как интасомы других ретровирусов – что-то вроде скромных микролитражек.

Также ученых крайне заинтриговало то, что они обнаружили некоторые различия в изученных интасомах, что позволяет выдвинуть гипотезу о том, что ВИЧ имеет несколько сценариев интеграции в геном хозяина, а это потенциально означает новые цели для блокирования процесса.

Результаты исследований группы из Salk Institute были опубликованы в престижном журнале Science в январе этого года. В настоящее время группа работает над тем, чтобы поднять разрешение инструментария до 2 ангстрем, что позволит непосредственно экспериментировать с блокирующими молекулами, то есть заложить основу для разработки новых препаратов, нарушающих интеграцию ДНК вируса.

Ученые из Salk Institute сделали не просто большой фундаментальный прорыв в изучении структуры ВИЧ, данная работа явно имеет огромный прикладной потенциал – имеющиеся уже в арсенале ингибиторы интегразы, созданные практически вслепую, демонстрируют впечатляющие вирусологические параметры, именно они являются наиболее вероятными кандидатами на монотерапию ВИЧ, на то, чтобы стать основой для пролонгированных форм АРВТ, так что же может сулить инструмент, дающий возможность прицельного и сверхточного конструирования подобных препаратов?

• Scientists crack the structure of HIV machinery, 5 января 2017, пресс-релиз Salk Institute на sciencedaily.com.
• Passos DO, Li M, Yang R, Rebensburg SV. И др. «Cryo-EM structures and atomic model of the HIV-1 strand transfer complex intasome» Science. 2017 Jan 6;355(6320):89-92.