Суматоха вокруг нейротоксичности эфавиренза

Опубликованная 13 сентября в Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics статья исследователей из медицинского центра при университете Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine) вызвала довольно широкий резонанс, и неудивительно, ведь речь идет о весьма деликатном вопросе — интеллекте. В действительности все обстоит не совсем так, как можно было бы понять из освещения вопроса во многих электронных СМИ.

Например, ЦВТ «Химрар» 1 октября сообщает в своей новостной колонке: «…наблюдали несколько тысяч ВИЧ-инфицированных пациентов, регулярно принимавших эфавиренц… У участников эксперимента регулярно отбирались образцы крови и спинномозговой жидкости для анализа, и авторы исследовали влияние эфавиренца и его метаболитов на нейроны, которые выращивались в клеточных культурах. Ученые сообщают, что такой метаболит, как 8-гидроксиэфавиренц, обладал нейротоксичностью, превышавшей не менее, чем в 10 раз токсичность самого препарата.»

Эта новостная статья довольно типична в освещении вопроса и содержит ряд фактических ошибок. Сразу возникает ряд вопросов: как по образцам крови и спиномозговой жидкости (СМЖ) человека можно было сделать выводы о нейротоксичности, или же речь идет об исследованиях in vitro? Чтобы не гадать, обратимся к первоисточникам.

Исследование под руководством Norman Haughey, проведенное в медицинском центре при университете Джонса Хопкинса, включало 13 человек — 10 мужчин и 3 женщины, которые были рекрутированы из большой когорты North-Eastern AIDS Dementia (NEAD). Средний возраст участников составил 49,23 года (± 10,35 года), уровень CD4 клеток 369,6 в мкл (± 101,1). РНК ВИЧ обнаруживалась в плазме 3 пациентов, и в СМЖ 4 пациентов. В образцах этих пациентов была определена концентрация одного из метаболитов эфавиренза, а именно 8-OH-EFV (8-гидрокси-эфавиренз). Медианная концентрация эфавиренза в плазме составила 2170 нг/мл (диапазон 1010-7510), концентрация 8-ОН-EFV составила 166 нг/мл (диапазон 69,3-621). В СМЖ эфавиренз обнаружен в концентрации 18,8 нг/мл (диапазон 6,28-52,9), а концентрация 8-OH-EFV составила 3,37 нг/мл (диапазон 0,35-32,7). Итак, у небольшой группы из специфической когорты были определены плазменные концентрации и концентрация в СМЖ принимаемого препарата и одного из его метаболитов. На этом исследования с людьми были закончены.

Основная же часть исследования проводилась с культурами клеток, которые были получены из гиппокампов 18 дневных эмбрионов крыс линии Sprague Dawley. Подготовленные культуры подвергали прямому воздействию раствора, содержащего 8-OH-EFV и 7-OH-EFV. Было проведено исследование уровня цитолизного кальция, а затем, используя обычные в таких исследованиях методы, были визуализированы клеточные структуры, а именно дендритные шипики.

Не вдаваясь в хитросплетения методов исследования, перейдем к выводам: было обнаружено, что эфавиренз и его метаболиты нейротоксичны, что, кстати, абсолютно не новость, иначе данный препарат, не способный непосредственно влиять на нейромедиацию, скорее всего не имел бы известных значимых побочных действий со стороны центральной нервной системы, но они, к сожалению, имеются, и хорошо документированы. Куда более важно, что была обнаружена повышенная нейротоксичность одного из метаболитов, а именно гидроксилированная форма 8-OH-EFV, данное исследование позволяет предполагать, что токсичность примерно в на порядок выше, чем собственная токсичность EFV или другого метаболита 7-OH-EFV.

Сама по себе нейротоксичность — понятие в большой степени абстрактное, и без привязки к концентрациям особого смысла не несет. В данном исследовании было показано, правда в очень ограниченной и специфической выборке, что обнаруженные концентрации в СМЖ человека могут соответствовать как токсическому диапазону концентраций для EFV, так и для его метаболита 8-OH-EFV, и последний обнаруживался в значительно меньшей концентрации, но это, возможно, компенсируется его более высокой нейротоксичностью. Исследователи предположили, что относительно повышенная токсичность 8-OH метаболита связана с его способностью возмущать гомеостаз кальция в нейрональной клетке, в отличие от нейротоксического потенциала 7-OH формы и самого EFV, для которых механизмы нейротоксичности судя по всему являются кальций-независмыми.

Авторы обращают внимание на то, что небольшое изменение молекулы EFV (углерод в позиции 8) исключает образование 8-OH-EFV, при этом такая молекула (синтезирована ранее, Patel и соавт., 1999) сохраняет ингибирующую активность в отношении обратной транскриптазы ВИЧ. Но… сегодня это просто иная молекула со всеми вытекающими: до того, чтобы стать препаратом, ей необходимо пройти многолетний путь исследований.

Коснувшись этой темы, нельзя не отметить, что непосредственное исследование влияния эфавиренза на когнитивную сферу человека было проведено и опубликовано в апреле прошлого года в журнале Neurology, но осталось практически незамеченным. Итальянские исследователи изучали группу пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции (n=146). В исследованной группе 88,4% получали АРВТ, а 59,6 из них находились на терапии год и более. В 47% случаев пациенты обнаруживали когнитивные нарушения, 11,6% — легкие когнитивные нарушения, и 35,6% не выявили симптомов когнитивных нарушений. Многомерный анализ показал, что применение эфавиренза связано с рисками возникновения когнитивных нарушений, впрочем, примерно такие же риски были обнаружены и для такого фактора, как отсутствие итальянского гражданства, а вот высшее образование, напротив, снижало риски когнитивных нарушений. Также риски были отчетливо выше среди пожилых пациентов в возрасте от 65 и более лет, что вполне закономерно.

Резюмируя, следует подчеркнуть, что недавние исследования нейротоксичности ряда антиретровирусных средств, в том числе и эфавиренза, чрезвычайно важны и интересны, требуют пристального внимания исследователей и врачей и, безусловно, способствуют дальнейшему прогрессу медицинской науки, но было бы ошибкой понимать результаты этих исследований, как открытие ранее неучтенных аспектов в профиле безопасности этих препаратов. Современные антиретровирусные средства со всеми своими недостатками все же соответствуют весьма высоким требованиям безопасности, и выгоды от использования данных препаратов несоизмеримо выше рисков, которые они несут.


  • Tovar-Y-Romo LB, Bumpus NN, Haughey NJ. И др.
  • «Dendritic spine injury induced by the 8-hydroxy metabolite of Efavirenz» J Pharmacol Exp Ther. 2012 Sep 19. [Epub ahead of print]
  • Ciccarelli N, Fabbiani M, Di Giambenedetto S. и др«Efavirenz associated with cognitive disorders in otherwise asymptomatic HIV-infected patients» Neurology. 2011 Apr 19;76(16):1403-9.

Спасибо, очень любопытная тема. Вот в абстракте из Пабмеда написано, как мне кажется, главное: Concentrations of EFV and 8-OH-EFV in the cerebral spinal fluid of HIV-infected subjects taking EFV were within the range that damaged neurons in culture (концентрации EFV и его метаболита 8-OH-EFV в ликворе ВИЧ-инфицированных, принимающих EFV, были в диапазоне, в котором повреждались нейроны in vitro (=in culture, как я понимаю). Вот вы пишите, что нейротоксичность - понятие абстрактное, но если нейроны повреждаются имеющимися концентрациями, то это приведет рано или поздно к стабильному ухудшению нейрокогнитивной функции. Или это заключение неправильно?

pdврач, редактор

Вопрос о том, приведет ли это через N лет неизбежно, через N лет + факторы риска, или же вероятностно в неком % случаев… и да, к чему именно приведет? Нет, тут не все очевидно, вообще не очевидно. Репаративные процессы тоже не останавливаются.
В данном исследовании по большому счету наметки. Остается масса вопросов для дальнейших исследований в этих направлениях:
— насколько показательны изученные концентрации в СМЖ 13 больных? Понятно, что нет, могли попасть, а могли и промахнутся. Вероятно нужны более объемные исследования.
— насколько и как именно связаны концентрации в ликворе и в ткани мозга? Для очень широкого спектра веществ тут не все и не всегда «линейно». Могут быть нюансы, серьезно влияющие на выводы.
— насколько обратимы процессы при разных экспозициях, т.е. каков репаративный потенциал вот именно для этого типа токсичности?
— мы не видим все же в длительном постмаркетинге EFV явных проблем клинического уровня с когнитивкой, проблемы довольно деликатны, ка по распространенности, так и по выраженности, по всей видимости… почему? Репарация справляется, все же нейротоксичность не высока, относительно?
Вопросов пока больше, чем ответов, и они больше академического толка, чем прикладного.

Действительно, вопросов много, да и смущает выбор участников для исследования (судя по названию когорты, у всех была СПИД-ассоциированная деменция). Спасибо еще раз за материал и пояснения.

pdврач, редактор

Вот да, с группой не ясно. Эту часть исследования, как мне кажется, немного смазали. Взяли мало и то, что поближе лежало. Т.е. ключевой вывод, что лежит в потенциальной зоне нейротоксичных концентраций, или не лежит, получается под висит с невысокой степенью доверия к данным.