TAF: обновленный и деликатный тенофовир

ICAACTAF (tenofovir alafenamide, GS-7340) — модифицированная форма тенофовира, которая в результате метаболических процессов в организме человека превращается в тенофовир. Особенность TAF в том, что эта форма снижает концентрацию активного метаболита TFV-DP в плазме более чем на 90%, но вот внутриклеточная концентрация повышается в 5 раз по сравнению с тенофовиром.

На прошедшей в Денвере, Колорадо, с 10 по 13 сентября Межнаучной конференции по антимикробным агентам и химиотерапии (ICAAC) этому новому пролекарству было посвящено два небезынтересных доклада.

Результаты 48 недель II фазы клинических испытаний TAF представил известный эксперт в области ВИЧ-инфекции Пол Сакс (Paul Sax, Brigham and Women's Hospital, Бостон). Во II фазе испытаний TAF в дозе 10 мг сравнивался в режиме двойного слепого исследования с тенофовиром (TDF) в дозе 300 мг в составе комбинированной терапии (TAF или TDF + элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин). Участники (n=170) были рандомизированы в соотношении 2:1 на режим терапии на базе TAF и TDF, который получали один раз в день в течение 48 недель.

Медиана уровня CD4-лимофцтов среди участников составляла 390 на мкл (у 15% —менее 200 клеток/мкл), медиана уровня вирусной нагрузки составляла около 40000 копий/мл, а медиана скорости клубочковой фильтрации на начало исследования составила 115 мл/мин.

Неопределяемая вирусная нагрузка была достигнута у 88,4% пациентов в группе TAF и 87,9% в группе TDF, а рост уровня CD4-клеток составил 177 и 204 клеток/мкл, соответственно. Ни одно из различий не являлось статистически значимым.

В группе тенофовира в 3,4% случаев терапия была прекращена из-за вирусологической неудачи, тогда как в группе TAF таких явлений не было зарегистрировано, но получавшие новый препарат несколько чаще прерывали терапию из-за побочных явлений, чем при терапии на базе тенофовира (5,4% против 1,7%). При терапии на базе TAF не возникало резистентности к терапии, тогда как в группе TDF у двух пациентов были выявлены двойные мутации лекарственной устойчивости.

Гиполипидемическое действие тенофовира из-за значительно меньших плазменных концентраций TAF не наблюдалось, и в группе TAF отмечался более высокий уровень ЛПНП.

В группе TAF отмечалось меньшее падение скорости клубочковой фильтрации (-5,5% и -10,0%), по сравнению с TDF, а увеличение уровня креатинина отмечалось в меньше степени (0,9 против 3.4%),уровень белка в моче увеличивался в меньшей степени (2,7 против 5,2%).

Минеральная плотность костной ткани измерялась на 24 и 48 неделях, меньшее снижение плотности было в группе TAF (позвоночник: -1,0 против -3,37; бедро -0,62 против -2,39), а у трети пациентов получавших TAF не было вообще зафиксировано изменений в костной ткани бедра, тогда как в группе TDF таковых было всего 7%.

Второе представленное исследование по TAF на ICAAC 2013 касалось роста культуры отсеобластов и мононуклеарных клеток крови под воздействием TAF. При концентрациях TAF in vitro предельно близких для достигаемых в ходе терапии in vivo у человека не обнаружено значимых изменений жизнеспособности клеток ни среди первичных остеобластов, ни среди мононуклеарных клеток крови.


  • P. Sax, I. Brar, R. Elion и др. «48 Week Study of Tenofovir Alafenamide (TAF) vs. Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF), Each in a Single Tablet Regimen (STR) with Elvitegravir, Cobicistat, and Emtricitabine [E/C/F/TAF vs. E/C/F/TDF] for Initial HIV Treatment». 12.09.2013, 53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). H-1464d.
  • Y. Liu, K. Kitrinos, D. Babusis и др. « Lack of Tenofovir Alafenamide (TAF) Effect on Primary Osteoblasts in Vitro at Clinically Relevant Drug Concentrations » 11.09.2013, 53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). H-664.

Вы опустили, что исследования TAF начинались в далеком 2000 году, и Gillead изначально знали о его лучшем профиле безопасности по сравнению с TDF. Но решили положить исследования под сукно, выпустив TDF
Сейчас, когда основной патент на TDF прошел, ни в чем не бывало вынимается TAF и о чудо ! Он же лучше… Мало того, ничего не слышно о планах компании по выводу TAF отдельным препаратом (не в составе СТрибилд, где он планируется примерно через год). Как и о планах компании открыть патент для выпуска дженериков.
За такое надо не просто штрафовать - а стыдить на весь мир со свистом. Жаль нет статьи за искусственное умалчивание открытий, которые несут важное значение для жизни людей.

Не опустили, а сделали акцент на результатах II фазы. На ICAAC патентные игры компаний не обсуждались. Примеров таковых немало в большой фарме, когда выпускают форму с активным метаболитом, например, но вот умысел присутствует не так часто.

Исследования TAF начинались в 2000 (проверять не буду, пусть) и сколько лет обычно проходит в клинических испытаниях?

Тенофовир как (R)- PMPA начинался в 1986 году, к слову, а (S)-HPMPA и PMEA, из которых он «вырос», это вообще 1976 год. И добрался до рынка в 2001 только.

Скоро сказка сказывается, да не скоро дело делается. Gilead если в чем и можно обвинить, то в том, что в 2004 году они свернули исследования тогда еще GS-7340 на ранней стадии, впрочем, на тот момент они объективно уходили от рисков не вполне понятных перспектив, на тот момент эта молекула объективно не выглядели перспективной, тому тьма документальных доказательств. А уж говорить о том, что кто-то там что-то знал изначально… это домыслы чистой воды. Во всяком случае я пруфов не встречал никогда.

Если интересно, то могу прислать главу Erik De Clercq «Discovery and Development of Tenofovir Disoproxil Fumarate» из одной интересной книжки 11 года.

Написал(а) pd 18.09.2013 - 05:17 в теме TAF: обновленный и деликатный тенофовир