В ноябре на 64-ой ежегодной Конференции американской ассоциации изучения заболеваний печени AASLD 2013 (Вашингтон, Округ Колумбия, США) наука и фарминдустрия буквально наперебой отчитывались об успехах в области борьбы с вирусным гепатитом С. Особое внимание привлек ряд докладов по исследованиям в области терапии наиболее трудного первого генотипа вируса гепатита С (ВГС) — актуальность подвижек в этой области для ко-инфицированных ВИЧ и ВГС особенно высока. Год назад мы писали об успехах терапии трудных генотипов ВГС, прошедший год оказался также богат на события.

Mark S. Sulkowski (Johns Hopkins Medical Center, Балтимор, США) рассказывал о безинтерфероновом режиме софосбувир (ингибитор NS5B) плюс рибавирин, разрабатываемом компанией Gilead. В исследовании PHOTON-1 изучалась эффективность данного режима в отношении различных генотипов ВГС при ко-инфекции с ВИЧ. Эффективность относительно скромная — к 24 неделе устойчивый вирусологический ответ (SVR) при 1 генотипе достигнут в 76% случаев, однако, софосбувир не имеет значимых взаимодействий с АРВТ и имеет хороший профиль безопасности. Для второго и третьего генотипа ВГС у ко-инфицированных пациентов данный режим демонстрирует эффективность 88 и 67%, но уже к 12 неделе.

Eric Lawitz (The Texas Liver Institute, Сан-Антонио, Техас) представил данные испытаний PEARL -1 второй фазы режима без интерферона и рибавирина. Препараты компании AbbVie ABT-450/r (ингибитор протеазы ВГС) + ABT-267 в сочетании с ABT- 333 находятся в III фазе, которая будет закончена уже в этом году, а одобрение данных режимов можно ожидать в США в середине следующего года. Генотип 1b реже генотипа 1а формирует устойчивость к противовирусной терапии, и поэтому для лечения данного генотипа была опробована двойная, а не тройная терапия. Участники получили в течение 12 недель лечения ABT-450 (150 мг один раз в день) усиленный 100 мг ритонавир,а и ABT- 267 ( 25 мг один раз в день). Устойчивый вирусологический ответ к 12 неделе был достигнут у 95,2% наивных пациентов (40 из 42 пациентов) и у 90% (36 из 40) пациентов, ранее потерпевших неудачу в иных противовирусных режимах.

Другой доклад Eric Lawitz был посвящен исследованию LONESTAR, в котором изучались режимы без интерферона с перспективным нуклеотидным ингибитором полимеразы ВГС софосбувиром (SOF, sofosbuvir, ранее GS-7977) в сочетании новым ингибитором NS5A ледипасвиром (ledipasvir , LDV, ранее GS-5885) с рибавирином или без него. Тот же режим изучался в исследовании ELECTRON (см. далее). Включенные в исследование пациенты были разбиты на две когорты: 60 наивных пациентов и 40 пациентов (50% с циррозом печени), ранее потерпевших неудачу со стандартной терапией. В первой когорте 95% достигли устойчивого вирусологичесокго ответа к 12 неделе терапии в группе без рибавирина и 100% в группе с рибавирином. Во второй когорте пациенты продемонстрировали идентичные параметры достижения SVR12 с рибавирином и без него.

Edward Gane (Auckland Clinical Studies, Окленд, Новая Зеландия) рассказал о результатах второй фазы исследования ELECTON. В исследовании ELECTRON компания Gilead изучало режимы на базе софосбувира (SOF) в сочетании с ледипасвиром (ledipasvir , LDV, ранее GS-5885), также в одной (n=25) была тройная комбинация с ненуклеозидным ингибитором NS5B GS-9669, а в другой, с рибавирином (n=25). В этом исследовании изучаются те же препараты, что и в упомянутом выше исследовании LONESTAR. Первичной конечной точкой исследования был SVRустойчивый вирусологический ответ на 12 неделе (SVR12). Двойная терапия SOF+LDV продемонстрировала SVR12 лишь в 70% случаев, тогда как комбинация SOF+LDV+RBV или SOF+LDV+ GS-9669 показала 100% SVR к 12 неделе как у наивных, так и у ранее получавших терапию пациентов с ВГС с генотипом 1а или 1b. Более того, вероятность устойчивого вирусологического ответа наивных пациентов на терапию SOF+LDV+RBV существенна (68%) на 6 неделе и достигает 100% уже к 8 неделе. Режимы терапии на основе SOF+LDV (400 мг + 90 мг один раз в день) продемонстрировали хорошую безопасность и переносимость.

Ira Jacobson (Weill Cornell Medical College, Нью Йорк, США) представил в своей презентации фазы IIa исследования COSMOS — 12 и 24 недельная терапия симепревиром (simeprevir, SMV, ранее TMC435, препарат уже одобрен в США и доступен под торговым наименованием Olysio, компания Janssen) в сочетании с софосбувиром в режимах с рибавирином или без него. Режимы исследовались в двух когортах: первая — не ответившие на стандартную терапию в прошлом пациенты без выраженного фиброза (METAVIR F0-F2), вторая — наивные и нонреспондеры с выраженными явлениями фиброза или компенсированного цирроза печени (F3-F4). В первой когорте SVR12 достигнут в 93% случаев для режима без рибавирина, и в 96% для режима с рибавирином. Во второй когорте при режиме без рибавирина 100% участников имели неопределямую нагрузку к 12 неделе. В обеих группах 100 % пациентов с ВГС подтипа 1b или с 1а , но не имеющих мутаций, достигли SVR12 или SVR4 . Зафиксированные три рецидива в первой когорте и один во второй видимо связаны с подтипом 1а с мутацией Q80K (SVR12 89% и SVR4 91% соответственно). Исследование продемонстрировало примерно равную высокую эффективность режима SMV + SOF (± RBV — комбинация режима с рибавирином не несло значимого увеличения эффективности).

Kazuaki Chayama (Hiroshima University, Хиросима, Япония) докладывал об испытаниях двойного режима терапии ВГС без интерферона и рибавирина на базе двух новых препаратов прямого действия компании Bristol-Myers Squibb — ингибитора комплекса репликации NS5A даклатасвира (daclatasvir, DCV, BMS-790052) и ингибитор протеазы NS3 асунапревира (asunaprevir, ASV, BMS-650032). В исследование, проводившееся в Японии, где доминирует генотип 1b, были включены 222 пациента с хроническим гепатитом С данного подтипа. Особенностью исследования было то, что две трети были женщины, а медиана возраста участников превышала 63 года. Пациенты получали 60 мг даклатасвира один раз в день и 100 мг асунапревира дважды в день в течение 24 недель. Общий устойчивый вирусологический ответ к 24 неделе составил 85%, в подгруппе имевших непереносимость или противопоказания к интерферону — 87%, а в подгруппе ранее не отвечавших на стандартную терапию — 81%. Ответ не зависел значимо от наличия или отсутствия IL28B СС— гена предиктора благоприятного ответа на терапию. Компания Bristol-Myers Squibb объявила на конференции о том, что препарат с фиксированной комбинацией доз даклатасвира и асунапревира в ближайшее время будет представлен регулирующим органам Японии для одобрения медицинского применения.

Gregory Everson (University of Colorado Denver, Аврора, Колорадо, США) представил промежуточные данные фазы IIb исследования тройного режима без интерферона и рибавирина, разработанного компанией Bristol-Myers Squibb, где эффективный режим DCV+ASV усилен третьим компонентом. В 12-недельном исследовании лечения ВГС первого генотипа изучался комбинированный режим, включающий упомянутые выше даклатасвир (daclatasvir), асунапревир (asunaprevir) и ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B BMS-791325. В исследовании участвовало две группы наивных пациентов (n=80 и 85), получавших DCV (30 мг)+ASV (200 мг) в сочетании с 75 или 150 мг BMS-791325. 82% участников имели первый генотип и обнаруживали выраженные поражения печени (F3 или F4 METAVIR по данным фибросканирования). Режимы с дозами 75 и 150 мг BMS-791325 оказались одинаково эффективны, и в дальнейших исследованиях III фазы будет использоваться меньшая дозировка. К 12 неделе терапии более 90% участников имели устойчивый вирусологический ответ на терапию (92,2% в группе 75 мг BMS-791325 и 91,7% в группе 150 мг). Режим хорошо переносился, наиболее частыми побочнымие эффектами были: головная боль (24,7% ) , диарея ( 15,1%) , утомляемость (11,4%) и тошнота (10,2%) , во всех случаях выраженность была легкая или умеренная.

• Sulkowski MS и др. «All-oral therapy with sofosbuvir plus ribavirin for the treatment of HCV genotype 1, 2, and 3 infection in patients co-infected with HIV (PHOTON-1) », 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, #212, 2013.
• Lawitz E и др «Interferon- and ribavirin-free regimen of ABT-450/r + ABT-267 in HCV genotype 1b-infected treatment-naive patients and prior null responders», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, #75, 2013.
• Lawitz E и др «Once daily sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination with or without ribavirin resulted in ≥95% sustained virologic response in patients with HCV genotype 1, including patients with cirrhosis: the LONESTAR trial», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, #215, 2013.
• Gane EJ и др. «Once daily sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination with or without ribavirin: the ELECTRON trial», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, #73, 2013.
• Jacobson IM, Ghalib RM, Rodriguez-Torres M и др. «SVR results of a once-daily regimen of simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in cirrhotic and non-cirrhotic HCV genotype 1 treatment-naive and prior null responder patients: the COSMOS study», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington DC, LB-3, 2013.
• Chayama K и др. «All-oral combination of daclatasvir plus asunaprevir in interferon ineligible naive/intolerant and nonresponder Japanese patients chronically infected with HCV genotype 1b: results from a phase 3 trial», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, #211, 2013.
• Everson G и др. «Phase 2b study of the interferon-free and ribavirin-free combination of daclatasvir, asunaprevir, and BMS-791325 for 12 weeks in treatment-naive patients with chronic HCV genotype 1 infection», 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington DC, LB-1, 2013.