В декабре журнал Science и журнал Nature публикуют результаты исследований команды из Gladstone Institutes and the University of California San Francisco, посвященные изучению механизмов гибели CD4+ лимфоцитов при неконтролируемой ВИЧ-инфекции. Это может показаться невероятным, но до сих пор, через 30 лет исследования ВИЧ, важнейший элемент патогенеза ВИЧ-инфекции — механизм гибели CD4+ клеток, не изучен в деталях.

Руководитель проекта Уорнер Грин (Warner Greene) для MedPage Today так прокомментировал результаты: «В этом процессе больше самоубийства, чем убийства». В любой момент времени 95% CD4 лимофцитов находятся в том состоянии, когда вирус иммунодефицита человека не способен полностью проникнуть в клетку и запустить в них полноценный процесс репликации вируса. Однако в такие клетки все же может попадать часть вируса — абортивным инфицированием клетки называют проникновение вируса в нечувствительные клетки, в отличие от продуктивного инфицирования, где апоптоз клетки запускается белком каспазой-3. Лишь около пяти процентов популяции CD4-клеток в каждый момент продуктивно инфицированы, продуцируют вирус и погибают при ВИЧ-инфекции по причине апоптоза. Но и при абортивном инфицировании клетки гибнут — происходит цитолизное накопление частиц провирусной ДНК, они связываются белком IFI16 (interferon gamma inducible protein 16), который в свою очередь активирует белок каспазы-1 и запускает гибель клетки, но не апоптотически, а в процессе пироптоза.

Пироптоз является консервативным механизмом гибели клетки, характеризующийся активным воспалением — расщеплением ДНК, активацией цитокинов и, в конечном счете, лизисом клетки вследствие образования пор в мембране и патологической потери клеткой ионов. Процесс пироптоза за счет выброса медиаторов воспаления носит лавинообразный характер, вовлекая в него все больше лимфоцитов.

Ученые предложили и пути решения проблемы пироптоза для абортивно инфицированных клеток. Уже известен как минимум один ингибитор капсазы-1, который сейчас исследуется как средство для лечения эпилепсии и уже продемонстрировал безопасность на ранних стадиях клинических испытаний. Это экспериментальный препарат компании Vertex Pharmaceuticals белнакасан (belnacasan, или VX-765). Использование VX-765 in vitro показало эффективное ингибирование капсазы-1 и значительное снижение гибели CD4-клеток в условиях ВИЧ-инфекции.

Возникает резонный вопрос — так ли «глупа» природа, запуская гибель клетки при абортивном инфицировании вирусом иммунодефицита, и не приведет ли блокировка механизмов пироптоза к тому, что организм станет беззащитен, например, к иным вирусам?

Команда Уорнера Грина считает, что пироптоз не является стратегическим инструментом защиты организма, но является тем самым звеном, что и приводит в итоге к СПИД. Безусловно, дальнейшие исследования дадут ответ и на эти вопросы, а пока данные ученых вселяют надежду на серьезный прорыв в области лечения ВИЧ-инфекции.

• Monroe KM, Yang Z, Johnson JR, Geng X, Doitsh G, Krogan NJ, Greene WC. «IFI16 DNA Sensor Is Required for Death of Lymphoid CD4 T Cells Abortively Infected with HIV» Science. 2013 Dec 19. [Epub ahead of print].
• Doitsh G, Galloway NL, Geng X. и др. «Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection» Nature. 2013 Dec 19.
• Michael Smith «HIV Mechanism: 'Suicide, Not Murder'» 19.12.2013, medpagetoday.com.